:标准化免疫细胞随时待命捕杀癌细胞

2017-03-10 16:35来源:苏州日报作者:施艳燕

阿拉维斯vs马竞预测 www.z74n.com 《苏州日报》记者:施艳燕

  苏报讯(记者 施艳燕)记者从苏州生物纳米科技园企业、阿思科力(苏州)生物科技有限公司获悉,该公司在新一代免疫细胞治疗技术上已取得关键性突破,攻克了嵌合抗原受体免疫细胞治疗CAR-T的瓶颈,目前该技术治疗应答率达100%。

  免疫治疗是通过调节、激活人体的免疫系统来治疗疾病的方法,被称为是继手术、放疗、化疗之后的“肿瘤第四种疗法”,美国《Science》杂志曾将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首。

  阿思科力董事长李华顺介绍说,嵌合抗原受体免疫细胞治疗技术CD19CAR-T近期在治疗复发难治性B淋巴细胞白血病、淋巴瘤方面取了完全缓解率90%以上、5年生存期超50%以上的突破性进展。此种治疗方法是先采集病人血液,在体外分离出淋巴细胞,通过激活、装上可以识别和结合肿瘤抗原的抗体、扩增,1-3周后再将免疫细胞回输至患者体内,通过这支“激活大军”对肿瘤细胞发起攻击,从而达到治疗的目的。

  据了解,由于运用CAR-T治疗时需要患者自体的免疫细胞,而50%以上患者免疫细胞状态不好,所以很多患者在临床治疗中无法运用该技术,即使运用基因编辑技术改变异体免疫细胞来治疗,也存在供体等难题;此外,该技术还存在副作用很难控制等风险。

  李华顺介绍说,恶性肿瘤患者尤其是手术、化疗后复发的患者,肿瘤细胞每天倍增,是名副其实的急诊患者,需要立即治疗,但CAR-T技术需要1-3周的培养周期,这大大降低了危急患者的救治希望。李华顺说:“我们研发的新一代CAR-NK免疫治疗技术可规?;票副曜蓟庖呦赴?,随时待命助力患者杀灭癌细胞,克服了CAR-T治疗中 ‘患者自体免疫细胞状态不好’‘及时用药’的瓶颈?!?/span>

  “治疗应答率是衡量肿瘤治疗效果的重要指标,是指用药后肿瘤缩小达到预计标准,并持续瘤体缩小状态到预计时限的患者比例?!本堇罨辰樯?,该公司研发的新一代CAR-NK免疫治疗技术除在“治疗应答率”上有显著优势外,研发数据还显示,对肿瘤的杀伤效率可达嵌合抗原受体T细胞治疗方法的3倍。此外,该新技术除治疗白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤外,也适用于肺癌、肝癌、乳腺癌等实体恶性肿瘤。

  据悉,神经轴突导向因子的发现被认为是继1981年诺贝尔生理医学奖“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破,李华顺在美国华盛顿大学饶毅实验室原创性发现了神经导向因子,科研成果发表于1999年《CELL》杂志,随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移等密切相关,李华顺以此为基础,已研发长效抗炎抗肿瘤药物药物,目前拥有发明专利30余项,其中全球发明专利8项,这些专利产品运用于临床将挽救数以亿计患者的生命。

  人物名片


概述

李华顺,男,1963年3月17日出生于山东省泰安市,医学博士和理学博士、博士生导师、干细胞专家、抗炎抗肿瘤药物研发专家。现任阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家;中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。从2007年7月回国至今,作为课题负责人承担国家级研究课题七项,分别为科技部重大科学研究计划课题(项目编号:2007CB947202;2009CB941402;2009R0002;2014CB964600)和国家自然科学基金(项目编号:30771102;31071283),江苏省省重点研发计划项目(项目编号:BE2016677),并担任国家重大新药创制项目(2013ZX09509104)首席科学家,专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。


中文名:李华顺

外文名:Huashun Li

国籍:中国

性别:

民族:汉族

出生地:山东省泰安市

出生日期:1963年(癸卯年)3月17日

职业:科学家、教授、医生、肿瘤专家

毕业院校: 国人民解放军第二军医大学、中国人民解放军总医院、美国圣路易斯华盛顿大学

信仰:历史唯物主义 辩证唯物主义

主要成就:神经轴突导向、细胞迁移;不对称性细胞分裂;抗癌抗炎蛋白药物;BiTE双特异抗体药物;CAR-T、NK肿瘤免疫细胞治疗。

代表作品:Cell, Neuron, Neuron, Nature Neuroscience, Genes & Development, Development


个人履历

       李华顺,男,1963年3月17日出生于山东省泰安市,1981年毕业于山东师范大学附属中学,1981年到1986年中国人民解放军第二军医大学获医学学士,1986年到1989年中国人民解放军总医院获血液病学硕士,1989年到1991年在中国人民解放军第306医院医生,1991到1994年在美国约翰霍普金斯大学访问学者,1994年到1999年美国圣路易斯华盛顿大学饶毅实验室做博士论文获神经生物学理学博士学位。1999年到2005年美国加利福尼亚大学旧金山分校美国科学院院士Lily Yeh Jan (叶公杼) 和Jan,Yuh Nung(詹裕农)实验室博士后,2005到2007年在美国乔治亚州医学院分子医学和遗传学研究所任终身系列助理教授。2007年到2012年四川大学特聘教授、发育细胞生物学研究员、华西发育干细胞研究所所长。2013年到2015年上海同济大学特聘教授、转化医学高等研究院特聘研究员。2013年至今阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家;中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。

       李华顺博士在学术成就上1)揭示了视网膜与晶状体发育关系;2)揭示了双眼发育形成的机制;3)揭示神经轴突导向的分子机制;4)揭示了神经元迁移的分子机制;5)揭示了神经干细胞不对称性分裂的分子机制;6)揭示了囊泡融合分子再循环的机制。

       李华顺博士的主要研究方向为发育细胞生物学、抗肿瘤抗炎蛋白和细胞药物研发与产业化。在该领域已有三十多年科研经验,已在Cell、Neuron、Gene & Development、Nature Neuroscience、Development及等国际顶级杂志发表论文26篇,被他引3000余次。从2007年7月回国至今,作为课题负责人承担国家级研究课题七项,分别为中华人民共和国科技部重大科学研究计划课题(项目编号:2007CB947202;2009CB941402;2009R0002;2014CB964600)和国家自然科学基金(项目编号:30771102;31071283),江苏省省重点研发计划项目(项目编号:BE2016677),并担任国家重大新药创制项目2013ZX09509104)首席科学家,专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。李华顺博士在神经轴突导向、神经细胞迁移、肿瘤细胞迁移、神经干细胞不对称性分裂、CAR-T/CAR-NK抗肿瘤细胞药物、抗炎及抗肿瘤双特异抗肿瘤药物方面取得卓越成就,在国际上处领先地位。自2013年12月创建公司以来,在国家重大新药创制专项支持下,已申请和获得30项发明专利,其中全球发明专利(PCT)有8项,已研发了42种CAR-T、CAR-NK抗肿瘤的细胞药物、双特异抗体抗肿瘤蛋白药物和长效融合蛋白抗脓毒血症、抗炎药物。李华顺博士的发明将为重度癌症炎症患者健康康复带来希望。


工作经历

1981-1986:中国人民解放军第二军医大学海医系学员

1986-1989中国人民解放总军医院硕士生

1989-1991中国人民解放军第306医院研究员

1991-1994美国约翰霍普金斯大学访问学者

1994-1999:美国圣路易斯华盛顿大学博士生

1999-2005美国加州大学旧金山分校博士后

2005-2007美国乔治亚州医学院终身系列助理教授

2007-2012四川大学特聘教授

2013-2014中科院同济大学附属东方医院干细胞工程转化医学中心主任

2013-2015同济大学转化医学高等研究院特聘教授

2013-至今阿思科力生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家

2013-至今中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员


获奖和荣誉

1993 Poster Presentation First Prize

Baltimore Chapter of Society for Neuroscience

1993-1994 Fight for Sight Postdoctoral Fellowship

1997 Viktor Hamburger Award in Developmental Biology

Washington University School of Medicine

1998-1999 Spencer T. and Ann W. Olin Medical Science Fellowship

Washington University School of Medicine

2000-2003 National Research Service Award

National Institute of Health

2013 苏州工业园区科技领军人才

2015 苏州姑苏创新创业领军人


学术兼职

2007---至今  中国神经科学学会会员

2007---至今  中国细胞生物学会会员

2000---至今  美国神经科学学会会员

2000---至今  美国细胞生物学会会员


研究方向与学术贡献

不对称性细胞分裂

      主要研究神经干细胞不对称性细胞分裂、干细胞免疫细胞的定向分化。这些研究成果以第一作者或通信作者的方式发表在世界著名的学术刊物Nature Neuroscience, Neuron, Cell, Genes & Development, Development, Cell Reports 等,其中以第一或通信作者发的文章累计影响因子达96,总共被引用3000多次?;毓笕嗡拇ù笱仄附淌?、华西发育干细胞研究所所长、同济大学转化医学高等研究特聘研究员、同济大学医学院教授、同济大学东方医院干细胞工程转化医学中心主任,继续研究干细胞不对称细胞分裂的分子机制;承担了包括科技部重大科学研究计划,自然基金面上项目,国际合作等一系列科研项目。


抗肿瘤药物研发

      神经轴突导向因子的发现被认为继1981年诺贝尔生理医学奖Roger Sperry提出“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破。李华顺博士在美国华盛顿大学饶毅教授实验室原创性发现了神经导向因子,与当时在加州大学伯克利分校任教的著名科学家Corey Goodman教授及在加州大学旧金山分校任教的著名科学家Marc Tessier-Lavigne教授实验室共同发表同一期生物学顶级杂志《细胞》 (Cell 96, 807-818,1999);随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移和炎性细胞浸润密切相关,以此新机制为基础申请的《导向分子为机理的新型药物的研发》项目,被列为国家重大新药创制项目(2013ZX09509104, 3048万元人民币)。在此项目支持下,已研发出长效抗炎抗肿瘤药物,在抑制非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形胶质瘤转移、治疗脓毒血症、肺纤维化方面具有显著疗效。此药物具有广谱的抗肿瘤转移及非细菌性炎症效果,将会极大改善和提高广大患者的生活治疗。


肿瘤免疫细胞治疗

      嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T细胞治疗)和免疫检查点阻断治疗为代表的新兴治疗技术取得了前所未有的疗效,无可争议地奠定了其作为癌症治疗重要手段的地位。CAR-T细胞治疗是自体T细胞在嵌合抗原受体的引导下特异性消灭癌细胞的治疗方法,该疗法治疗血液恶性肿瘤效果卓著:急性淋巴细胞白血病达到90%以上的完全缓解率,慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤达到50%以上的完全缓解率,有些患者在经CAR-T细胞治疗后几年都没有复发,有治愈的迹象。免疫检查点阻断治疗是利用单克隆抗体释放抑制T细胞功能的刹车--免疫细胞和癌细胞表面的抑制T细胞激活的分子--恢复T细胞抗肿瘤活性的一种癌症治疗方法,该疗法能引起持久的抗肿瘤反应和长期的缓解。

      除了显著的治疗效果外,CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断治疗也有其不足之处。CAR-T细胞的不足之处,包括1)在实体瘤的治疗中尚未实现突破;2)副作用较大,特别是发生严重细胞因子风暴的几率较大;3)个体化治疗、不能规?;?、成本高。免疫检查点阻断治疗主要不足之处是不同肿瘤临床应答率差别较大,有些肿瘤应答率较低只有少部分患者能够从治疗中获益。

      为解决这些问题,李华顺博士带领的团队利用前沿合成生物学技术和人工智能进化筛选工程技术,在国际上率先研发出BiCAR技术,极大地促进了免疫治疗的发展。

       BiCAR技术将嵌合抗原受体和免疫检查点阻断分子构建在同一个载体上,并以此载体改造T细胞或NK细胞,这样所得到的CAR-T/NK细胞即为BiCAR-T/NK细胞。相比单一的CAR-T/NK细胞治疗和免疫检查点阻断治疗,BiCAR-T/NK细胞治疗具有显著的优势。

1.BiCAR-NK细胞克服个性化治疗的缺陷

      CAR-T技术需要抽患者的血液,在体外分离T 淋巴细胞、激活、转导、培养,一是培养时间长,需要2-3周时间;二是患者的T淋巴细胞质量差,50%以上的患者T淋巴细胞,不易转导携带CAR的载体。而BiCAR-NK是工程化的NK细胞,不用自体细胞,可以即时使用,一般癌症患者属于“急诊”,尤其手术、化疗后复发的患者,肿瘤细胞每天倍增,需要立即治疗,BiCAR-NK的“即时性”解决了这一问题。

2.CAR-T/NK治疗和免疫检查点阻断联合治疗克服单药治疗的局限

      首先,联合治疗克服了抗体药物治疗的局限。通过静脉给予的抗体药物在体内的代谢周期短,生物利用度低,需要多次给药,而且全身给药副作用很大。BiCAR-T/NK细胞将抗体药物直接输送至肿瘤部位,生物利用度大大提高,而且随着CAR-T/NK细胞的增殖持续产生,发挥持久作用。

      其次,联合治疗能大大促进CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。CAR-T细胞进入肿瘤内部后,被其中的免疫抑制性细胞和细胞因子所压制,起不到抗肿瘤效果,BiCAR的小分子进入肿瘤内部后能解除这些抑制,不仅使CAR-T能正常发挥作用,而且调动机体所有免疫细胞,集中优势兵力,一举歼灭肿瘤细胞。


代表性论文

1.Li Z, Zhang T, Lin Z, Hou C, Zhang J, Men Y, Li H, Gao J. (2016). Lgl1 Is Required for Olfaction and Development of Olfactory Bulb in Mice. PLoS One. 11(9):e0162126.

2. Zhang, J., Shao, X., Sun, H., Liu, K., Ding, Z., Chen, J., Fang, L., Su, W., Hong, Y., Li, H., Li, H.S. (2016). NUMB negatively regulates the epithelial-mesenchymal transition of triple-negative breast cancer by antagonizing Notch signaling. Oncotarget 7(38):61036-61053.

3. Lei, R., Zhang, K., Wei, Y., Chen, M., Weinstein, L., S., Hong, Y., Zhu, Y., Li, H., and Li, H.S. (2016). G-protein α-Subunit Gsα is Required for Craniofacial Morphogenesis. Plos One  11(2):e0147535.

4. Shao., X., Liu, Y., Yu, Q., Ding, Z., Qian, W., Zhang, L., Zhang, J., Jiang., N., Gui, L., Xu, Z., Hong, Y., Ma, Y., Wei, Y., Liu, X., Jiang, C., Zhu, M., Li, H., and Li, H.S. (2016) Numb regulates vesicular docking for homotypic fusion of early endosomes via membrane recruitment of Mon1b.  Cell Research 26:593-612

5. Liu, K., Lei, R., Li, Q., Wang, X., Wu, Q., An, P., Zhang, J., Zhu, M., Xu, Z., Hong, Y., Wang, F., Shen, Y., Li, H., and Li, H.S. (2016)  Transferrin receptor controls AMPA receptor trafficking efficiency and synaptic plasticity. Sci Reports  Feb 16;6:21019. doi: 10.1038/srep2101.

6. Jiang NW, Wang DJ, Xie YJ, Zhou L, Su LD, Li H, Wang QW, Shen Y. (2016). Downregulation of glutamate transporter EAAT4 by conditional knockout of Rheb1 in cerebellar Purkinje cells. Cerebellum 15:314-21

7. He Q, Yan H, Wo D, Liu J, Liu P, Zhang J, Li L, Zhou B, Ge J, Li H, Liu S, Zhu W. (2016). Wnt3a suppresses Wnt/β-catenin signaling and cancer cell proliferation following serum deprivation. Exp Cell Res 341: 32-41.

8. Shao, X., Liu, K., Fan, Y., Ding, Z., Chen, M., Zhu, M., Weinstein, L.S., Li, H., Li, H. (2015). Gαs Relays Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Signaling to Stabilize Vascular Endothelial-Cadherin at Endothelial Junctions to Control Mouse Embryonic Vascular Integrity. Journal of Genetics and Genomics 11:613-624

9. Liu, K.,  Lin, Q.,  Wei, Y., He,R., Shao, X., Ding,Z., Zhang, J., Zhu, M., Lee S. Weinstein, L.S., Hong, Y., Li, HC., and Li, HS. (2015). Gαs regulates asymmetric cell division of cortical progenitors by controlling Numb mediated Notch signaling suppression.  Neurosci.  Lett. 597: 97-103

10. Men Y, Zhang A, Li H, Jin Y, Sun X, Li H, Gao J. (2015). LKB1 regulates cerebellar development by controlling Sonic Hedgehog-mediated granule cell precursor proliferation and granule cell migration.  Sci Rep. 5: 16232.

11. Men Y, Zhang A, Li H, Zhang T, Jin Y, Li H, Zhang J, Gao J. (2015) LKB1 Is required for the development and maintenance of stereocilia in inner ear hair cells in mice. PLOS One 10(8): 20135841

12. Wang C, Cui T, Feng W, Li H, Hu L. (2015). Role of Numb expression and nuclear translocation in endometrial cancer. Onco Lett 9: 1531-1536

13. Hou,  C., Ding,  L., Zhang , J.1, Jin , Y., Sun,  C., Li,  Z., Sun,  X., Zhang , T., Zhang,  A., Li , H. , Gao,  J.. (2014). Abnormal cerebellar development and Purkinje cell defects in Lgl1-Pax2 conditional knockout mice. Developmental Biology  (14)00343-1

14. Sun, C., Zhao, J., Jin, Y., Hou, C., Zong, W., Lu, T., Li H and Gao J. (2014).  PTEN regulation of the proliferation and differentiation of auditory progenitors through the PTEN/PI3K/Akt-signaling pathway in mice. Neuroreport.  25:177-83

15. Wang, C., Wang, C., Dong, H., Wu, X.M., Wang , C., Xia, F., Li, G., Jia,  X., He, S., Jiang,  X., Li H. and Xu,  H. (2013). Immune-related GTPase Irgm1 exacerbates experimental auto-immune encephalomyelitis by promoting the disruption of blood-brain barrier and blood-cerebrospinal fluid barrier. Mol. Immunol. 53:43-51

16.Yang, T., Sun, Y., Zhang, F., Zhu, Y., Shi, L., Li, HS*., and Xu, ZH*. (2012). POSH  localizes activated Rac1 to control the formation of cytoplasmic dilation of the leading process and neuronal migration. Cell Reports 2:640-651. * Co-corresponding author.

17. Sun, Y., Fei, T., Yang, T., Zhang, F., Chen, Y., Li, HS. and Xu, ZH. (2010).  The suppression of CRMP2 expression BMP-SMAD gradient signaling controls multiple stage of neuronal development. J Biol. Chem. 285: 39039-50.

18. Rasin MR, Gazula VR, Breunig JJ, Kwan KY, Johnson MB, Liu-Chen S, Li HS, Jan LY, Jan YN, Rakic P, Sestan N. (2007). Numb and Numbl are required for maintenance of cadherin-based adhesion and polarity of neural progenitors. Nat Neurosci. 10:819-27.

19.Huang, E.J., Li, H-S., Tang, A.A., Luo, E. J., Wiggins, A. K., Neve, R. L., Zhong, W., Jan, L. Y., and Jan, Y. N. (2005). Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization. Genes Dev. 19, 138-51

20. Li, H-S., Wang, D, Shen, Q, Schonemann, M. D., Gorski, J.A., Jones, K. R., Temple, S., Jan, L.Y., and Jan, Y.N. (2003).  Inactivation of numb and numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis.  Neuron 40, 1105-18.  

21. Chen, J.H., Wu, W., Li, H-S., Fagaly, T., Zhou, L., Wu, J.Y., and Rao, Y. (2000). Embryonic expression and extracellular secretion of Xenopus slit. Neuroscience 96, 231-6.

22.Zhu, Y*., Li, H-S*., Zhou, L., Wu, J.Y. and Rao, Y. (1999). Cellular and molecular guidance of GABAergic neuronal migration from an extracortical origin to the neocortex. Neuron 23, 473-85.  * These authors contribute equally.

23. Li, H-S*., Chen, J-H*., Wu, W*., Fagaly, T., Zhou, L., Yuan, W., Dupuis, S., Jiang, Z-H, Nash, W., Gick, C., Ornitz, D.M., Wu. J.Y. and Rao, Y. (1999) Vertebrate Slit, a secreted ligand for the transmembrane protein roundabout, is a repellent for olfactory bulb axons. Cell 96, 807-818. * These authors contribute equally.

24.Li, H-S., Tierney, C., Wen, L., Wu, J. Y. and Rao, Y. (1997). A single morphogenetic field gives rise to two retina primordia under the influence of the prechordal plate. Development 124, 603-615.

25. Belecky-Adams, T., Tomarev, S., Li, H-S., Ploder, L., McInnes, R.R., Sundin, O., and Adler, R. (1997). Pax-6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Visual Science. 38: 1293-303.

26. Li, H-S., Yang, J.-M., Jacobson, R.D., Pasko, D. and Sundin, O. (1994). Pax-6 is first expressed in a region of ectoderm anterior to the early neural plate: implications for stepwise determination of the lens. Developmental Biology 162, 181-194.


科研基金

国家自然科学基金

1.神经干细胞不对称性分裂的信号网络机制研究

类别:面上项目

项目号:30771102

负责人:李华顺

资助经费:28万

起止:2007-2010

2.Numb调节血管发育的分子细胞机制

类别:面上项目

项目号:31071283

负责人:李华顺

资助经费:36万

起止:2009-2012

中华人民共和国科技部

1.神经前体细胞不对称分裂和定向迁移的分子调控机制、及其对发育和功能的影响

类别:重大科学研究计划

项目号:2007CB947202

负责人:李华顺

资助经费:521万

起止:2007-2012

2.神经元发育与退行性病变的分子细胞遗传机制

类别:重大科学研究计划

项目号:2009CB941402

骨干:李华顺

资助经费:281万

起止:2009-2013

3.肿瘤干细胞的鉴定、诊断和新药开发的国际合作研究

类别:国际合作项目

项目号:2009R0002

骨干:李华顺

资助经费:50万

起止:2011-2013

4.导向分子为机理的新型药物的研发

类别:重大新药创制

项目号:2013ZX09509104

首席科学家:李华顺

资助经费:3048万

起止:2013-2016

5.成体神经干细胞的命运决定机制与功能研究

类别:重大科学研究计划

项目号:2014CB964600

骨干:李华顺

资助经费:100万

起止:2014-2018

6.细胞免疫治疗实体肿瘤新靶点的开发与应用

类别:江苏省省重点研发计划项目

项目号:2014CB964600

负责人:李华顺

资助经费:200万

起止:2016-2019


专利

30个专利,其中中国发明专利22项, 全球(PCT)专利8项。


参考资料

李华顺学术成就:视网膜与晶状体发育关系

//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160684710773


李华顺学术成就:双眼发育形成的机制

//dev.biologists.org/content/124/3/603.short?cited-by=yes&legid=develop;124/3/603


李华顺学术成就:神经轴突导向的分子机制

//www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(00)80591-7


李华顺学术成就:神经元迁移的分子机制

//www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(00)80801-6?large_figure=true


李华顺学术成就:神经干细胞不对称性分裂的分子机制

//www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(03)00755-4


李华顺学术成就:囊泡融合分子再循环的机制

//www.nature.com/cr/journal/v26/n5/full/cr201634a.html

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